《自然》:開天闢地!美德兩國團隊同時宣布,抗癌個性化疫苗首次大獲成功,兩項臨床試驗效果喜人|臨床大發現

2017-07-06 由 奇點網 發表于 科學

剛剛,美國波士頓達納-法伯癌症研究所Catherine Wu教授團隊和德國緬因茲大學Ugur Sahin團隊分別宣布了兩項臨床I期試驗結果,針對不同腫瘤突變定製的個性化疫苗,在黑色素瘤患者治療中大獲成功[1]!

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Wu教授團隊的臨床試驗結果顯示[2],接種疫苗的6名黑色素瘤患者中,4人腫瘤完全消失,且32個月內無復發!另外2人腫瘤仍然存在,在接受輔助治療後腫瘤也完全消失;另一團隊的結果顯示[3],在13位接種疫苗的患者中,8人腫瘤完全消失且23月內無復發,其餘5名患者由於接種疫苗時腫瘤已經擴散,有2人出現腫瘤縮小,其中1人接受輔助治療後腫瘤完全消退!

這是首次在臨床試驗中取得成功的癌症疫苗研究報導!兩組團隊的研究成果同時發表在 7月5日的《Nature》上!

癌症的治療思路,聽起來十分清晰簡單,就是清除腫瘤細胞,同時保護健康細胞。然而想要做到這一點,科學家們已經是費盡了各種「心機」。

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細胞因為發生了基因突變,出現不受控制地增殖分化,最終發展成為惡性腫瘤。在癌細胞表面存在著許多由突變基因編碼的異常蛋白,按理說,這些異常蛋白應該被機體免疫系統及時識別,並引發免疫反應將癌細胞一舉清除。

然而,由於腫瘤細胞發展迅速,極善偽裝,而且不斷突變,面對兇猛機智的腫瘤細胞,原本強大的免疫細胞也顯得有些「力不從心」,甚至還會對一些腫瘤細胞「視而不見」。在腫瘤微環境中形成的免疫抑制,更是讓免疫系統陷入「癱瘓」[4]。

雖然目前最前沿的免疫治療療法,能夠改造對腫瘤細胞「不上心」的T細胞,使其重返戰場,但是目前這種治療方法也有著明顯的缺陷和限制[5]。過度降低免疫應答門檻,自然會導致過度的免疫反應和各種炎症,而最受熱捧的CAR-T技術目前也只對個別癌症的部分患者有效。

面對困局,也許應該另闢蹊徑,以奇制勝。研究人員曾猜測,腫瘤細胞表面存在著各種突變基因編譯的蛋白質,卻無法引發免疫應答,原因可能是這些異常蛋白表達量不足以引發免疫反應。

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科學家一直以來就期待著使用這些異常的蛋白質,作為製造癌症疫苗的抗原。而腫瘤基因組測序的開展,以及癌症免疫治療的發展,使得該方法成為可能。2014年《Nature》雜誌就曾經發表過[6],在小鼠模型中使用腫瘤異常蛋白作為疫苗來增強免疫反應的研究,然而關於癌症疫苗的大多數臨床研究都沒有成功。

Wu教授團隊在論文中提到,為了創建個性化疫苗,研究人員對每位患者的腫瘤細胞和健康細胞的DNA進行了測序,以鑑定出腫瘤特異性突變,並確定相關的異常蛋白。然後,他們使用一種算法來分析和預測哪些異常蛋白可以更好地與MHC蛋白結合。

Wu教授團隊個性化疫苗製備過程

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Ugur Sahin團隊個性化疫苗製備過程

在免疫應答過程中MHC蛋白參與抗原的識別和提呈。如果與MHC蛋白結合的抗原,能夠被T細胞識別,則T細胞就會對含有這種抗原的任何細胞產生攻擊。

經過一番努力,Wu教授等人為每位患者找到了20多種異常蛋白作為疫苗研發的新抗原;Ugur Sahin等人使用類似的方法,在每位患者中尋找10多個能夠與MHC蛋白更好結合的新抗原,然後製造出對應的RNA藥物。

在對患者手術切除腫瘤後,進行疫苗接種。令人驚喜的是,兩個團隊開發的疫苗,均激發了患者體內CD8+T細胞和CD4+T細胞的強烈應答!

CD8+T細胞(殺傷性T細胞),在受抗原刺激後分化出效應細胞和記憶細胞,前者能夠特異性攻擊帶抗原的靶細胞,後者則對抗原具有記憶功能。而CD4+T細胞作為輔助性T細胞,可以分泌細胞因子,調節或者協助免疫反應。

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Ugur Sahin團隊疫苗接種前後核磁成像對比

臨床試驗的結果,正如文章開頭提到的那樣,大獲成功!Wu教授團隊的6名患者中,在接種疫苗後儘管有2名患者腫瘤出現復發,但隨後經過PD-1抑制劑治療均出現了完全緩解。Ugur Sahin團隊接種疫苗效果不理想的患者中,有一位患者攜帶能夠抑制MHC表達的基因突變,這也可能是腫瘤細胞逃脫免疫應答的一種機制。

Sahin指出,「疫苗接種後患者的腫瘤轉移顯著降低,而在發生腫瘤持續或復發的情況下,輔以PD-1抑制劑治療則能夠有效地對抗。」將疫苗和PD-1抑制劑結合使用,已經成為研究人員在接下來更大規模臨床試驗中的重點考慮。

疫苗和PD-1抑制劑結合(a,b 阻斷PD-1通路的免疫治療,激活T細胞對腫瘤細胞的攻擊,但有可能出現癌症復發;c,d 疫苗治療後,對於未消除的腫瘤或復發的情況,再結合PD-1抑制劑治療,達到清除腫瘤的效果)

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華盛頓大學腫瘤免疫學家Robert Schreiber說[1],「我相信個性化疫苗將是一種新的方法。」同時他也表示,雖然論文中研究數量很少,也缺乏對照試驗,但結果十分令人鼓舞。論文隨附的評論文章作者、荷蘭萊頓大學醫學中心的Cornelis Melief認為,這可能是一個改變遊戲規則的方法!

但是,腫瘤疫苗的發展仍然面臨著一些挑戰。畢竟這兩個團隊都花費了近三個多月的時間來研發出個性化疫苗,這可能會耽誤許多癌症的治療。當然,這個問題也會隨著技術的成熟得到改善。對此Wu表示,接下來他們能夠將時間縮短至6周以內。

此次發表的兩項研究,已經證實了這種方法的巨大潛力。聽起來為每一位癌症患者分別開發個性化疫苗,似乎是一件十分麻煩的事情,但是現在一些大的製藥公司已經開始了相關試驗。實際上,這種療法並不比目前的其它各種療法更複雜,況且腫瘤疫苗療法還更加安全有效。

而個性化疫苗是否適用於其它類型的癌症如何與其它療法更好地結合,這些問題也將會隨著接下來一大波臨床研究的開展,而得到解答。

參考資料:

[1] http://www.nature.com/news/personalized-cancer-vaccines-show-glimmers-of-success-1.22249

[2] https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature22991.html

[3] https://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature23003.html

[4] Pitt J M, Marabelle A, Eggermont A, et al. Targeting the tumor microenvironment: removing obstruction to anticancer immune responses and immunotherapy[J]. Annals of Oncology, 2016, 27(8): 1482-1492.

[5] Naidoo J, Page D B, Li B T, et al. Toxicities of the anti-PD-1 and anti-PD-L1 immune checkpoint antibodies[J]. Annals of Oncology, 2015, 26(12): 2375-2391.

[6] Gubin M M, Zhang X, Schuster H, et al. Checkpoint blockade cancer immunotherapy targets tumour-specific mutant antigens[J]. Nature, 2014, 515(7528): 577-581.